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非典型抗精神病藥物惡性特征

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【摘要】本文目的是探討非典型抗精神病藥物所致惡性綜合征(NMS)的臨床特征,為臨床早期診斷和治療提供參考。抗精神病藥物所致NMS是一種嚴重的藥物不良反應,幾乎所有的抗精神病藥物均可引起。與典型抗精神病藥物相比,非典型抗精神病藥物所致NMS發生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS臨床特點各異。對于老年人及應用抗抑郁藥物者發生的NMS尤應引起重視,因為這些因素可增加死亡的風險。

【關鍵詞】惡性綜合征;非典型抗精神病藥物;臨床特征

抗精神病藥物所致惡性綜合征(NeurolepticMaligantSyndrome,NMS)是一種嚴重的藥物不良反應,幾乎所有的抗精神病藥物均可引起,發生率為0.5%~1.0%[1],以肌強直、震顫、發熱、自主神經功能紊亂、精神狀態改變、白細胞及肌酸激酶(CreatineKinase,CK)水平升高為特征[2]。若不能及時識別和處理NMS,可導致患者持久的功能損害或死亡,如神經系統后遺癥[3-4]。隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應用,其所致NMS的報道逐漸增多,本文通過對非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進行綜述,為臨床早期診斷和治療提供參考。

1非典型抗精神病藥物所致NMS的發生率

非典型抗精神病藥物上市后,就有其所致的NMS案例報道,第一例報道是氯氮平所致[5]。總體說來,非典型抗精神病藥物所致NMS的發生率較低,來自同一個藥物監測數據庫的兩份報告顯示,接受奧氮平治療者的NMS年發生率為0.056‰[6],接受各種非典型抗精神病藥物治療者的NMS年發生率為0.064‰[7]。而Gurrera等[8]Meta分析顯示,典型抗精神病藥物所致NMS的發生率為0.17‰~32‰。

2非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素

關于非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素研究甚少。Chen等[7]研究顯示,男性、意識模糊、脫水、譫妄及錐體外系癥狀是發生NMS的危險因素。Su等[9]研究表明,非白種人、抗精神病藥物種類、應用阿立哌唑、藥物劑量增加是發生NMS的危險因素。這些危險因素與典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素相似。

3非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征

NMS表現為四大典型癥狀:肌張力障礙(肌強直、肌緊張)、高熱(可達41℃~42℃)、意識障礙、自主神經系統癥狀(大汗、心動過速、血壓不穩等)。實驗室檢查可見白細胞升高、尿蛋白陽性、肌紅蛋白尿、CK活性升高、血鐵、鎂、鈣水平降低[10]。Trollor等[11]對非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進行比較,發現二者差異無統計學意義,但氯氮平所致NMS患者肌強直及錐體外系癥狀少見。Neuhut等[12]對非典型抗精神病藥物及典型抗精神藥物所致兒童青少年NMS患者進行比較,結果顯示二者總體臨床表現相似。常見癥狀有發熱(發生率分別為91.0%、90.3%)、肌強直(發生率分別為70.0%、93.5%)、心動過速(發生率分別為74.0%、78.3%)、精神狀態改變(發生率分別為61.0%、72.0%)和CK活性升高(發生率分別為100%、93.8%)。Silva等[13]研究顯示,兒童患者服用典型抗精神病藥物至發生NMS的間隔時間為從服藥后即刻至59d,平均(4.40±9.51)d,而服用非典型抗精神病藥物的兒童患者,其NMS發生時間為從服藥后即刻至56d,平均(8.70±16.29)d;且典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為18d,而非典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為前者的1/3,平均(6.10±6.46)d。Nakamura等[14]研究顯示,非典型抗精神病藥物所致NMS患者的病情較輕,入住重癥監護病房的比例較低,死亡率也較典型抗精神病藥物所致者低。Belvederi等[15]綜述顯示,145例非典型抗精神病藥物所致NMS患者中,8例(5.5%)死亡,死亡者多為老年人,且低于既往研究報道的典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10%~20%)[16-17]。Silva等[13]對典型及非典型抗精神病藥物所致NMS的兒童患者比較發現,典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10.8%)和軀體致殘率(23.1%)較高,而非典型抗精神病藥物所致NMS患者均完全康復,及時識別NMS、盡早停用致病藥物在降低死亡率方面起關鍵作用。Belvederi等[15]對不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床表現進行分析,發現存在顯著差異。氯氮平所致NMS者的肌強直及震顫較其他非典型抗精神病藥物所致者少(P<0.05或0.01)。阿立哌唑所致NMS者的高熱癥狀(發生率為58.3%)較其他非典型抗精神病藥物所致者少,但差異無統計學意義(P=0.10)。奧氮平、喹硫平所致NMS者的出汗發生率均為100%,氯氮平所致者為94.0%,利培酮所致者為75.0%、阿立哌唑所致者為42.9%,不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS患者的出汗發生率差異有統計學意義(P=0.001)。實驗室檢查顯示,多種非典型抗精神病藥物所致NMS患者的CK和白細胞水平均升高,但升高水平差異無統計學意義(P>0.05)。氯氮平所致NMS患者的病情明顯輕于利培酮(P=0.02)或奧氮平所致者(P=0.03)。病情嚴重程度與年齡(P=0.48)、性別(P=0.17)、精神疾病診斷(P=0.91)、抗精神病藥物劑量(P=0.44)、前一周抗精神病藥物劑量增加的百分率(P=0.48)、應用心境穩定劑(P=0.69)或苯二氮艸卓類藥物(P=0.45)無關,與前一周應用抗抑郁劑有相關的趨勢(P=0.08),但調整抗精神病藥物種類后,這一相關趨勢消失[15]。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的某些癥狀發生時間不同。奧氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神經功能紊亂癥狀(如惡心、嘔吐及大小便失禁)最先出現;利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的錐體外系癥狀(如靜坐不能、運動障礙、運動遲緩、肌陣攣、反射亢進或減弱)最先出現。喹硫平所致NMS一般發生突然,除出汗和震顫外,在同一天內還會出現許多其他癥狀。在許多非典型抗精神病藥物所致NMS病例中,肌強直及震顫出現較早,尤其是利培酮所致NMS患者(分別在NMS確診前的1.5d和1.7d出現),而在氯氮平所致NMS患者中,高熱及心動過速是較早出現的癥狀(分別在NMS確診前的2.2d和1.4d出現)。CK升高常伴隨NMS的病程變化,尤其是阿立哌唑所致NMS患者[15]。

4非典型抗精神病藥物所致NMS的處理及轉歸

早診斷、早治療是提高NMS治愈率的關鍵,對于所有服用抗精神病藥物患者,一旦出現意識障礙、肌強直、發熱等癥狀,應高度警惕NMS,血清CK水平升高有助于臨床診斷[18-20]。對于抗精神病藥物所致NMS的處理包括立即停用致病藥物和給予支持治療,如補液、維持水電解質及酸堿平衡、物理降溫、預防感染、抗痙攣、吸氧等,也可應用苯二氮艸卓類藥物及多巴胺受體激動劑溴隱亭等治療[10,21]。Belvederi等[15]對不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床處理進行比較,發現僅1/3的患者需要插管及轉入重癥監護室;對于利培酮及阿立哌唑所致NMS患者,約半數采用抗帕金森藥物治療;而在奧氮平及氯氮平所致NMS患者中,約1/3采用抗帕金森藥物治療。經上述處理后,多數患者完全恢復,利培酮所致NMS患者的痊愈率最高(87.9%),喹硫平所致NMS患者的痊愈率最低(61.5%),但兩者差異無統計學意義(P=0.37)。氯氮平、喹硫平所致NMS患者的死亡率分別為7.1%、7.7%,而阿立哌唑所致NMS患者的死亡率為0,三者差異無統計學意義(P=0.81)。進一步分析發現,在抗精神病藥物所致NMS患者中,死亡者年齡大于未死亡者[(59.5±14.0)歲vs.(40.0±20.5)歲,P=0.009],而死亡率與性別(P=0.47)、既往應用抗精神病藥物(P=0.81)、氯丙嗪等值量(P=0.11)、應用心境穩定劑(P=0.62)無關,與發病前一周應用抗抑郁劑有相關趨勢(P=0.08),在調整年齡因素后,這一趨勢依然存在(P=0.07)[15]。Neuhut等[12]對兒童青少年NMS患者的綜述顯示,無論非典型抗精神病藥物還是典型抗精神病藥物所致NMS,應用溴隱亭治療均可縮短NMS病程,而應用硝苯呋海因治療則不能縮短NMS病程,甚至會增加死亡率[3,13,22-26]。Neuhut等[12]研究發現,4例非典型抗精神病藥物所致NMS兒童青少年患者接受電休克治療后取得較好效果;Croarkin等[27]研究也得到類似的結果,但由于病例數較少,尚需擴大樣本量進一步驗證。

5小結

綜上所述,所有的抗精神病藥物,包括非典型抗精神病藥物均可引起NMS。與典型抗精神病藥物比較,非典型抗精神病藥物所致的NMS發生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征各異,氯氮平所致者肌強直及震顫少見,阿立哌唑所致者高熱少見,但出汗均較常見。因此,臨床應用非典型抗精神病藥物期間,應嚴密觀察,警惕NMS的發生,做到早發現、早處理。尤其是對老年人及應用抗抑郁藥物者發生的NMS應引起重視,因為老年、應用抗抑郁藥物可能會增加死亡的風險。

作者:孫振曉 于相芬 單位:臨沂市精神衛生中心

非典型抗精神病藥物惡性特征責任編輯:張雨    閱讀:人次
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